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夏昆科研团队合作发现孤独症新基因PAK2并阐述其致病机制

来源:生命科学学院 点击次数:次 发布时间:2018年08月30日 作者:孙科文

本网讯 8月21日,国际著名学术期刊《Cell Reports》在线发表了由中国科学院北京生命科学研究院孙中生教授和明升88体育在线生命科学学院夏昆教授合作,题为“PAK2 Haploinsufficiency Results in Synaptic Cytoskeleton Impairment and Autism-Related Behavior”的研究论文。

孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder, ASD)是一类复杂的神经发育障碍性疾病的统称,简称孤独症。大量研究发现孤独症具有很高的遗传性,并为此开展了大规模的测序研究。迄今为止孤独症数据库(AutDB)中已收录了大约数百个孤独症相关的基因,然而单个基因却只贡献了不到1%的遗传风险,显示孤独症具有很强的异质性。此外,已经报道的孤独症基因也只有少数基因的致病机制得以阐述。寻找新的关键基因、阐明其致病机理是实现孤独症精确诊疗至关重要的工作。

该项研究通过对孤独症患儿进行大规模测序分析后发现了一个位于PAK2激酶结构域的新生无义突变位点(C1435T),同时还在另一名孤独症患儿中发现了一个包含PAK2基因的新生缺失片段。PAK2基因编码合成的PAK2 蛋白是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员之一,参与细胞骨架重排、周期进程、凋亡等重要的生物学过程。然而,目前尚缺乏PAK2参与神经发育和相关行为的证据。而该团队取得的这些遗传学研究结果显示PAK2是一个新的孤独症风险基因。通过构建基因敲除小鼠,该研究发现Pak2 基因缺失会导致神经元突触密度降低,突触可塑性受损以及孤独症样行为。分子机制研究显示,调控肌动蛋白的关键分子LIMK1和Cofilin磷酸化水平以及这些分子调控的肌动蛋白聚合水平在PAK2杂合小鼠海马和皮层中显著下降。通过建立PAK2缺陷细胞模型和胚胎电转试验,该研究还发现PAK2-C1435T在体内和体外都能够影响PAK2的功能,进而会在皮层发育早期影响神经元迁移。最后,他们还发现PAK2缺失可广泛地干扰多个与孤独症相关的功能网路,这也显示出PAK2/LIMK1/CFL调控的突触细胞骨架是孤独症相关基因突变后共同影响的通路。此项研究从分子、生化、形态结构、行为学和遗传学等多个水平确定了PAK2在脑发育中的重要功能,并阐明了其在孤独症发病中的内在分子机制。

中科院北京生命科学研究院的王彦博士、博士生曾程和明升88体育在线生命科学学院李津臣博士为论文的共同第一作者。中科院北京生命科学研究院的孙中生教授和明升88体育在线生命科学学院的夏昆教授为该论文的共同通讯作者。该研究得到国家科技部973项目、公益性行业科研专项的资助和国家自然基金委面上项目资助。

该合作研究团队致力于孤独症的医学遗传学研究,在孤独症的易感基因鉴定、分子病理机制等方面已经取得了一系列重要研究成果,已先后在Molecular Psychiatry、Nature Communications、Cell Research、Cell Reports、American Journal of Human Genetics、Journal of Medical Genetics等杂志发表数十篇研究论文,这些研究有望为推动建立孤独症的精准诊疗作出重要贡献。


图说中南

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